ГЕПАТОЗЫ — Медицинский справочник

Определение

Гепатозы — поражения печени дистрофического характера, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся желтухой. Различают наследственные пигментные гепатозы и приобретенные гепатозы.

Гепатозы наследственные пигментные — поражения печени дистрофического характера, развивающиеся на почве генетически обусловленных энзимопатий, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся желтухой.

Приобретенные гепатозы — общее название болезней печени, характеризующихся дистрофическими изменениями ее ткани без выраженных структурных изменений.

Этиология и патогенез

Гепатозы наследственные пигментные

Возникновение врожденных функциональных негемолитических гипербилирубинемий обусловлено нарушением одного из этапов перемещения билирубина из крови в клетки печени, связывания его с глюкуроновой кислотой и последующего выделения в желчь вследствие генетически детерминированного дефицита соответствующих ферментов.

В настоящее время различают 3 типа врожденных функциональных негемолитических гипербилирубинемий.

В основе врожденной негемолитической желтухи I типа (синдром Криглера—Найяра) лежит полное отсутствие в клетках печени (гепатоцитах) фермента, отвечающего за связывание билирубина.

В связи с этим в крови резко повышается содержание свободного (неконъюгированного) билирубина, который оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, поражаются подкорковые узлы (ядерная желтуха). Обнаруживаются также значительные дистрофические изменения в миокарде, скелетных мышцах и других органах как проявление токсического воздействия билирубина.

При врожденной негемолитической желтухе II типа (синдром Ариаса) фермент, связывающий билирубин, видимо, существует, хотя имеющимися в настоящее время методами не определяется.

Процесс развития синдрома Жильбера недостаточно ясен, большинство авторов считают, что повышенное содержание билирубина в крови возникает в результате нарушений ферментных реакций, обеспечивающих проникновение молекул билирубина в печеночную клетку и их перемещение до внутриклеточных структур, где происходит соединение билирубина с глюкуроновой кислотой.

Отмечено, что нередко синдром Жильбера сочетается с гемолитическим синдромом, у некоторых больных выявлено умеренное снижение содержания связывающего фермента в клетках печени.

В основе синдрома Дабина—Джонсона (семейной хронической идиопатической желтухи с неидентифицированным пигментом в печеночных клетках) лежит врожденный дефект нарушения выделительной функции клеток печени. При этом нарушается выделение билирубина из клеток печени, развивается повышенное содержание билирубина крови. Наряду с дефектом выделения билирубина отмечается нарушение выделения контрастных веществ, используемых при исследовании. Выделение желчных кислот не нарушается.

Процесс развития синдрома Дабина—Джонсона недостаточно изучен. По-видимому, основное значение имеет дефект ферментных систем, транспортирующих свободный билирубин из клеток печени в желчь.

Процесс развития синдрома Ротора аналогичен развитию синдрома Дабина—Джонсона, но дефект выделения билирубина выражен меньше.

Гепатозы приобретенные

Различают острые и хронические приобретенные гепатозы. Острый гепатоз (острая токсическая дистрофия печени) развивается при токсических поражениях печени — тяжелых отравлениях фосфором, мышьяком, большими дозами алкоголя, некоторыми лекарствами (при бесконтрольном применении тетрациклина, экстракта папоротника мужского и др.), несъедобными грибами. Иногда острой дистрофией осложняются вирусный гепатит (в основном вызванный вирусом гепатита В) и сепсис.

Хронический гепатоз чаще всего является следствием алкоголизма. Его причиной могут быть также эндокринный и внешний (несбалансированное питание) дефицит белка и витаминов, хронические интоксикации четыреххлористым углеродом, фосфорорганическими соединениями, этанолом, другими ядовитыми веществами, обладающими токсическим действием на печень. Различные нарушения обмена веществ, в том числе сахарный диабет, тиреотоксикоз и др., обычно сопровождаются нарушениями обменных процессов и в печени. Процесс развития поражения печени в этих случаях в основном сводится к нарушению обмена жиров и их образованию в клетках печени (отсюда и название — «гепатоз жировой»).

Некоторые внешние вещества, в том числе лекарственные средства (аминазин, аналоги тестостерона, гестагены), при длительном неконтролируемом применении могут вызвать развитие особой формы поражения печени — холестатический гепатоз. Поражение печени в этих случаях сводится к нарушению обмена, преимущественно холестерина и желчных кислот в клетках печени, нарушению желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым канальцам. В прогрессировании дистрофических и некробиотических изменений имеет значение не только непосредственное действие повреждающего начала на печеночную клетку, но и токсикоаллергический фактор.

Патанатомия

Гепатозы наследственные пигментные

При исследовании биоптатов печени, при синдроме Криглера—Найяра, как правило, морфологических изменений не обнаруживается, иногда бывают небольшой жировой гепатоз и незначительный перипортальный фиброз.

Макроскопически печень при синдроме Жильбера не изменена. При исследовании тканей печени обнаруживаются отложение пигмента золотисто-коричневого цвета, ожирение, белковая дистрофия гепатоцитов, фиброз портальных полей.

Характерным для синдрома Дабина— Джонсона является отложение в клетках печени значительного количества пигмента темно-коричневого цвета. Макроскопически печень имеет цвет от голубовато-зеленого до почти черного. Природа пигмента окончательно не установлена. А. Ф. Блюгер (1984 г.) предполагает, что основой его является меланин. При синдроме Ротора отмечается нормальная структура печени, накопления пигмента не выявляется.

Гепатозы приобретенные

При остром жировом гепатозе печень имеет желтый цвет, вначале несколько увеличена, затем резко уменьшается в размерах, становится красноватой. При гистологическом исследовании обнаруживается жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно в центральных частях долек, вплоть до их некроза.

При хроническом гепатозе печень увеличена, обычно имеется жировая дистрофия клеток печени. При холестатическом гепатозе желчный пигмент накапливается в клетках печени, в клетках, участвующих в процессах кроветворения и кроверазрушения, и внутрипеченочных желчных канальцах. Одновременно отмечаются дистрофические изменения клеток печени (преимущественно белковая дистрофия).

Клиническая картина

Гепатозы наследственные пигментные

Обычно наследственные пигментные гепатозы протекают вполне доброкачественно, как правило, почти не сказываясь на общем самочувствии и трудоспособности больных, и не являются причиной преждевременной смерти больных (за исключением синдрома Криглера—Найяра, характеризующегося крайне высоким уровнем билирубина крови).

Интенсивность желтухи при многих функциональных гипербилирубинемиях незначительна, но со временем может колебаться, усиливаясь после переутомления, приема алкоголя, на фоне острых респираторных инфекций. Наблюдаются во многих случаях и длительные периоды безжелтушного течения, и первое появление желтухи после действия указанных выше факторов. Врожденные функциональные гипербилирубинемии встречаются нередко, и врач должен уметь их отличать от гипербилирубинемий, обусловленных приобретенными поражениями печени.

Врожденная негемолитическая желтуха I типа (синдром Криглера—Найяра) впервые описана в 1952 г. Криглером и Найяром. К настоящему времени известно немногим более 90 случаев этого заболевания. Характеризуется выраженной желтухой с высоким содержанием в крови непрямого билирубина (свыше 350 мкмоль/л), который при такой концентрации токсически действует на базальные и стволовые ядра головного мозга.

Желтуха развивается в течение первых дней после рождения и продолжается всю жизнь. Поражение центральной нервной системы появляется уже в младенческом возрасте и проявляется судорогами, опистотонусом, атетозом, нистагмом, мышечной гипертонией, отставанием в физическом и умственном развитии.

В результате этого большинство больных, как правило, умирают в раннем детстве от тяжелых неврологических поражений.

Желчь таких больных обесцвечена (обнаруживаются лишь следы билирубина). Количество желчных пигментов в моче и кале невелико; возможны ахолия (прекращение поступления желчи в кишечник) кала, небольшое повышение активности в крови ферментов, отражающих функцию печени; фенобарбитал не уменьшает содержания в крови свободного билирубина.

Врожденная негемолитическая желтуха II типа (синдром Ариаса) описана впервые Ариасом. Желтуха при таком процессе развития обычно не столь выражена. В крови определяется несвязанный билирубин, но его концентрация в сыворотке колеблется в пределах 100—340 мкмоль/л (редко он бывает выше), поэтому поражений нервной системы вследствие билирубиновой интоксикации не наблюдается. Иногда желтуха впервые проявляется уже во взрослом возрасте. Неврологические нарушения редки и слабо выражены, могут отсутствовать совсем. Желчь окрашена, в кале выявляется значительное количество желчных пигментов; в моче желчные пигменты отсутствуют; применение фенобарбитала приводит к уменьшению содержания билирубина в сыворотке крови.

Конституциональная дисфункция печени (синдром Жильбера) описана Гилбертом и соавт. в 1990 г. Заболевание характеризуется легкой, а в части случаев — непостоянной желтухой с содержанием в крови несвязанного билирубина, редко превышающим 50 мкмоль/л. Раньше заболевание считалось редким, но в последние годы в связи с более широким распространением биохимических методов исследования в клинической практике легкое повышенное содержание билирубина в крови, обусловленное синдромом Жильбера, встречается довольно часто: до 5% среди обследуемых лиц и в 10 раз чаще у мужчин, чем у женщин.

Заболевание выявляется обычно в юношеском и молодом возрасте (наиболее часто с 11—30 лет) и продолжается всю жизнь. У многих больных синдром Жильбера впервые выявляется после перенесенного острого вирусного гепатита.

Общее состояние больных, как правило, удовлетворительное. Основные жалобы — появление желтухи, неинтенсивная боль и чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические явления (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка), вздутие живота, нередко выявляются нарушения стула и астеновегетативные проявления (подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, головокружение). Указанные жалобы, а также появление желтухи провоцируются стрессовыми ситуациями (эмоциональный стресс, тяжелая физическая нагрузка), эпизодами инфекции в носоглотке или желчевыводящих путях.

Желтуха является основным симптомом заболевания и имеет следующие характерные особенности:

• бывает интермиттирующей (возникает периодически) или хронической;
• степень выраженности желтухи различная: у многих пациентов она проявляется только желтушностью склер, у ряда больных возможно достаточно выраженное диффузное матово-желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек или только частичное окрашивание ладоней, стоп и подмышечных впадин;
• в отдельных случаях наблюдаются ксантелазмы век, пигментация лица, рассеянные пигментные пятна на коже.

В некоторых случаях желтуха может отсутствовать, хотя уровень билирубина в крови повышен (85—100 мкмоль/л). Под влиянием лечения фенобарбиталом наступает нормализация уровня билирубина.

Увеличение печени наблюдается, по данным С. Д. Подымовой (1993 г.), у 25% больных, при этом печень выступает из-под реберной дуги на 1—4 см, консистенция ее обычная, прощупывание безболезненное. Увеличение селезенки может обнаруживаться у 10% больных. Содержание билирубина в крови увеличено за счет неконъюгированной (непрямой) фракции. У некоторых больных возможно небольшое преходящее увеличение активности печеночных ферментов, небольшое снижение уровня белков крови. Однако следует заметить, что изменения функциональных проб печени наблюдаются обычно при длительном течении заболевания и развитии хронического персистирующего (портального) гепатита.

Течение синдрома Жильбера обычно волнообразное, с периодами обострения и улучшения. У некоторых больных возможно присоединение воспалительного процесса в желчевыводящих путях.

Первые клинические признаки синдрома Дабина—Джонсона обнаруживаются в период от рождения и до 25 лет. Чаще болеют мужчины. Основной признак заболевания — хроническая или периодическая желтуха, нерезко выраженная. Желтуха сопровождается утомляемостью, тошнотой, снижением аппетита, иногда болями в животе; редко — неинтенсивным кожным зудом. Содержание в крови билирубина повышено до 20— 50 мкмоль/л (редко до 80—90 мкмоль/л за счет преимущественного увеличения прямого билирубина).

Наблюдаются билирубинурия и темный цвет мочи. Печень у большинства больных не увеличена, изредка отмечается ее увеличение на 1—2 см. Бромсульфалеиновая проба, а также радиоизотопная гепатография выявляют резкое нарушение экскреторной функции печени, другие функциональные пробы печени существенно не изменены.

При рентгенологическом исследовании желчевыводящих путей характерно отсутствие контрастирования или позднее и слабое заполнение желчных путей и пузыря контрастным веществом. Изменений показателей крови нет. Синдром цитолиза (разрушения) клеток печени нехарактерен.

Течение синдрома Дабина—Джонсона хроническое, благоприятное. Обострения заболевания связаны с острыми респираторными инфекциями, физическим перенапряжением, психоэмоциональным стрессом, приемом алкоголя или средств, усиливающих синтез белка в организме (анаболические стероиды), операциями. Нередко синдром Дабина— Джонсона осложняется развитием желчнокаменной болезни.

Первые клинические признаки синдрома Ротора появляются в детском возрасте. Болеют одинаково часто мальчики и девочки. Основным клиническим признаком этого синдрома является нерезко выраженная хроническая желтуха; субъективные признаки (утомляемость, боли в правом подреберье, горечь во рту, снижение аппетита) неотчетливы.

Печень нормальных размеров, лишь у некоторых больных она несколько увеличена. Содержание билирубина в крови повышено преимущественно за счет свободного билирубина. Наблюдается появление желчных пигментов в моче, периодически возникает повышенное выведение уробилина с мочой, наблюдается потемнение мочи.

Общий анализ крови и функциональные пробы печени не изменены.

Течение синдрома Ротора благоприятное, многолетнее, без существенных нарушений общего состояния. Периодически возможны обострения заболевания под влиянием тех же факторов, которые вызывают обострение синдрома Дабина—Джонсона. Возможно развитие желчнокаменной болезни.

Гепатозы приобретенные

Острый жировой гепатоз (токсическая дистрофия печени) развивается бурно, его клинические проявления характеризуются расстройством пищеварения, признаками общей интоксикации, желтухой. Печень вначале несколько увеличена, мягкая, в дальнейшем не прощупывается, а ее размеры уменьшены.

Лабораторные исследования обнаруживают значительное повышение содержания в крови печеночных ферментов. В тяжелых случаях обычно имеет место снижение уровня калия в крови, может увеличиваться СОЭ. Изменения печеночных проб незакономерны. При хроническом жировом гепатозе наблюдаются расстройства пищеварения, общая слабость, тупые боли в правом подреберье. Печень умеренно увеличена, с гладкой поверхностью, болезненная при прощупывании, в отличие от цирроза она никогда не бывает плотной и не имеет заостренного края. Увеличение селезенки, часто сопровождающее гепатиты и, как правило, циррозы печени, для жирового гепатоза нехарактерно. Содержание печеночных ферментов в сыворотке крови умеренно или незначительно повышено, нередко также увеличено содержание холестерина, жирных кислот. Характерны результаты бромсульфалеиновой и вофавердиновой проб: задержка выделения печенью этих препаратов наблюдается в большинстве случаев. Другие лабораторные тесты дают малохарактерные результаты. Решающее значение в диагностике имеют данные пункционной биопсии печени.

Холестатический гепатоз может быть острым или иметь затяжное хроническое течение. Основные клинические проявления болезни — желтуха, кожный зуд, обесцвечивание кала, темный цвет мочи, нередко лихорадка — обусловлены синдромом холестаза. При лабораторном исследовании выявляются повышение уровня билирубина и холестерина крови, повышенная активность некоторых ферментов в сыворотке крови, нередко — повышение СОЭ.

Острый жировой гепатоз может сопровождаться тяжелой печеночной недостаточностью (см.) и привести к смерти больного от печеночной комы (см.), вторичных геморрагических явлений. В более легких случаях, если причина возникновения продолжает действовать, заболевание переходит в хроническую форму.

Для хронического жирового гепатоза характерно относительно благоприятное течение. Во многих случаях, особенно при исключении действия повреждающего агента и своевременном лечении, возможно выздоровление. Однако он может трансформироваться в хронический гепатит и цирроз печени.

Холестатический гепатоз сравнительно быстро трансформируется в гепатит вследствие возникающей реакции в ткани печени и вторичного холангита.

Диагностика и дифдиагностика

Гепатозы наследственные пигментные

В типичных случаях диагноз устанавливают на основании жалоб больного на постоянную или перемежающуюся желтуху, как правило, незначительную, отмечаемую нередко с детства или впервые возникшую в подростковом или юношеском возрасте. При этом среди родственников больного также отмечаются аналогичные случаи.

Характерными являются отсутствие увеличения печени и нормальные, кроме гипербилирубинемии (повышенного содержания билирубина в крови), показатели биохимических исследований крови (в частности, тех, которые изменяются при поражении печени).

В более сложных или нетипичных случаях диагноз нередко связан с большими трудностями. Тщательный анализ родословной, составление генеалогической схемы, наблюдение за больными, данные лабораторных исследований, наконец, результаты пункционной биопсии печени позволяют поставить диагноз наследственного пигментного гепатоза.

Врожденное функциональное повышенное содержание билирубина в крови отличают от острого гепатита (см.), жирового гепатоза (см.) и других приобретенных хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом желтухи. Установив, что у больного имеется врожденная гипербилирубинемия (повышенное содержание билирубина в крови), а не приобретенное заболевание печени, необходимо решить, какой из наследственных пигментных гепатозов имеет место в данном случае.

Диагностике помогают некоторые функциональные тесты с фенобарбиталом и бромсульфалеином, данные инструментальных исследований желчного пузыря (особенности заполнения желчного пузыря контрастом при синдромах Дабина—Джонсона и Ротора) и некоторые другие признаки. Синдром Криглера—Найяра, поскольку он встречается почти исключительно в раннем детском возрасте, нужно отличать в первую очередь от желтух новорожденных.

Гепатозы приобретенные

Острый жировой гепатоз необходимо отличать от острых вирусных и токсических гепатитов. В отличие от вирусного гепатита, при гепатозах нет характерного периода от начала заболевания до появления развернутой клинической картины. Следует учитывать также данные опроса и эпидемиологические данные. При острых гепатозах селезенка не увеличена. Этот же признак позволяет с известной степенью уверенности различать хронические гепатозы, гепатиты и циррозы печени.

При циррозах печени обычно имеются печеночные стигматы, чего не наблюдается при гепатозах. При гепатозах отсутствуют признаки портальной гипертензии, характерные для портальных циррозов.

Иногда затруднителен различительный диагноз приобретенных хронических гепатозов и так называемых врожденных (негемолитических) функциональных повышений уровня билирубина. Отличительным признаком является то, что при этих заболеваниях наблюдаются почти постоянные, но в большинстве случаев незначительные, повышение билирубина и желтуха, однако функциональные печеночные пробы, как правило, не изменены; морфология печени (по данным пункционной биопсии) не нарушена.

Большое значение для диагностики и дифференциальной диагностики гепатозов имеет биопсия печени.

Лечение и профилактика

Гепатозы наследственные пигментные

Терапия врожденных функциональных гипербилирубинемий пока неэффективна. Больных с наследственными гепатозами следует предупредить о необходимости полностью исключить из употребления алкогольные напитки, придерживаться разумной щадящей диеты, избегать острых блюд и физического переутомления; им не следует назначать лекарства, обладающие токсическим действием на печень.

Учитывая наследственный характер врожденных функциональных билирубинемий, в их профилактике большое место занимают медико-генетические консультации, так как специалисты-генетики могут оценить риск возникновения этих заболеваний у потомства и не рекомендовать родителям, страдающим функциональными повышениями уровня билирубина в крови, иметь детей, если риск передачи заболевания детям достаточно высок.

Гепатозы приобретенные

При остром токсическом гепатозе (при отравлениях) больных госпитализируют, принимают срочные меры для прекращения поступления в организм токсического фактора и выведения его из организма. Проводят борьбу с геморрагическим синдромом, общим токсикозом, снижение уровня калия в крови. В особо тяжелых случаях вводят кортикостероидные гормоны. Проводят лечение печеночной недостаточности.

При хроническом гепатозе необходимо также стремиться к прекращению воздействия фактора, послужившего причиной начала заболевания, категорически запрещается прием алкогольных напитков. Назначают диету № 5 с повышенным содержанием полноценных белков животного происхождения (до 100—129 г/с). Ограничивают поступление в организм жиров, особенно тугоплавких и животного происхождения. Назначают липотропные факторы: холинхлорид, липоевую и фолиевую кислоты, витамин В12, препараты, содержащие экстракты печени (сирепар по 5 мл внутримышечно ежедневно и др.), эссенциале или эссливер-форте, легалон, катерген.

При холестатическом гепатозе назначают кортикостероидные гормоны. Санаторно-курортное лечение не рекомендуется.

Профилактика гепатозов состоит в устранении причины, вызывающей это заболевание, обеспечении сбалансированного рационального питания, своевременном лечении заболеваний пищеварительной системы. Больные должны находиться под диспансерным наблюдением.