СЕМИНОМА — Медицинский справочник

Определение

Семинома (опухоли яичка) — злокачественная опухоль, которая развивается в тканях яичка.

Этиология, патогенез и патанатомия

Яичко состоит из множества оболочек, которые образованы различными тканями. Из каждой ткани могут возникать опухоли (см.), чем и объясняется многообразие злокачественных опухолей яичка. Существует классификация опухолей яичка, которая включает три раздела — герминогенные опухоли, опухоли гонадной стромы и другие опухоли.

Наиболее часто встречаются герминогенные опухоли (семинома, эмбриональная карцинома, хориокарцинома, опухоль желточного мешка, тератома (см.), смешанные опухоли), которые образуются из протоков, по которым сперматозоиды поступают от клеток, в которых образуются, в семявыносящие протоки, несущие сперму в мочеиспускательный канал. Среди герминогенных опухолей наиболее часто встречается семинома. Именно эта опухоль чаще всего регистрируется, и именно ей будет уделено далее основное внимание.

Опухоли яичка составляют 3% от всех злокачественных опухолей. Рак (см.) яичка чаще всего возникает у мужчин в возрасте 15— 40 лет. Существует три пика частоты возникновения рака яичка: до 10 лет, в 20—40 лет и после 60 лет. Рак яичка составляет примерно 2% всех новообразований у мужчин. Это одна из самых «молодых» опухолей.

Факторы, предрасполагающие к возникновению опухолей: крипторхизм (см.), позднее низведение яичка (после 6 лет), травмы. Различают герминогенные опухоли (95%), исходящие из семенного эпителия, и негерминогенные, исходящие из клеток, продуцирующих гормоны, и из стромы (5%).

Как уже упоминалось выше, более 90% всех новообразований яичка составляют герминогенные опухоли, которые в целях удобства для клиники следует делить на семиномные и несеминомные. Для несеминомных опухолей важно отметить, являются ли они «чистыми», т. е. одного гистологического типа, или смешанными (более чем одного гистологического типа). В смешанной опухоли необходимо указать все ее компоненты в процентном соотношении для адекватного выбора лечения.

Большинство герминогенных опухолей яичка поражают мужчин моложе 50 лет. У детей наиболее часто встречаются опухоль желточного мешка и зрелая тератома (см.), в основном в чистом виде. Эмбриональный рак (см.) чаще поражает молодых мужчин в возрасте 20—25 лет, пик обнаружения семиномы приходится на 30—35 лет. Встречающаяся в этом возрасте опухоль желточного мешка всегда комбинируется с элементами других герминогенных опухолей яичка. Редко обнаруживаемая у молодых мужчин сперматоцитная семинома поражает пациентов старше 40 лет. После 50 лет падает частота возникновения герминогенных опухолей яичка, уступая место опухолям негерминогенного происхождения. Герминогенные опухоли в основном возникают в одном яичке, билатеральное поражение характерно для сперматоцитной семиномы.

Этиология злокачественных опухолей яичка в своей основе заключает различные гормональные нарушения в сторону гиперэстрогенизации. Подтверждением этому служат факты резкого увеличения заболеваемости у лиц с крипторхизмом (см.), гипоплазией (см.) и эктопией яичка, после травм и воспалительных процессов после орхиэктомии, а также у детей, матери которых во время беременности принимали эстрогены.

Исследователи из США и Нидерландов (2002 г.) идентифицировали ген, имеющий непосредственное отношение к возникновению злокачественных опухолей мужских репродуктивных органов. Чрезмерная активность этого гена резко увеличивает вероятность образования семиномы, одной из разновидностей рака яичка. Профессор цитологии университета Дьюка Хайфан Лин и его коллеги обнаружили этот ген в двенадцатой хромосоме человека еще пять лет назад, однако им потребовалось немало времени, чтобы прояснить связь между его работой и раком тестикул.

Следует различать герминогенные опухоли, развивающиеся из семенного эпителия, которые составляют 95% всех злокачественных новообразований яичка, и негерминогенные, исходящие из стромы. К первым относятся семиномы (42—43%), тератобластомы, эмбриональный рак и хорионэндотелиомы, а также смешанные формы. Ко вторым следует причислить злокачественную лейдигому, сертолиому, эмбриональную саркому (см.), рабдомиосаркому, миксофибросаркому, ретикулосаркому.

Опухоли яичка относительно быстро метастазируют. Метастазирование протекает как лимфогенным, так и гематогенным путем. Регионарными лимфатическими узлами являются как параортальные (паракавальные), так и внутритазовые и паховые. Опухоли из герминальных клеток дают метастазы в печень или кости.

Клиническая картина

На первых порах, кроме увеличения или уплотнения яичка, опухоль, как правило, ничем себя не проявляет. С увеличением опухоли появляются боли, чувство тяжести в яичке или внизу живота. При крипторхизме (см.) иногда единственным симптомом может быть появление опухоли в области живота. Иногда преобладают общие симптомы, характеризующиеся гормональными расстройствами (гинекомастия, локальный гермафродитизм (см.), снижение либидо и потенции, преждевременное половое созревание у детей и т. д.).

Основная симптоматика связана с метастазированием в забрюшинные лимфатические узлы (у больных возникает мучительная боль в пояснице) и легкие, что приводит к появлению кашля и кровохарканья. Нередко наблюдается гинекомастия. При биохимическом исследовании крови при несеминомных опухолях обнаруживают альфафетопротеин. При хорионэпителиоме яичка в моче повышается содержание хорионического гонадотропина. Внутривенная урография, ультразвуковое исследование забрюшинного пространства, компьютерная томография и ангиография позволяют установить наличие метастазов в забрюшинном пространстве.

Диагностика и дифдиагностика

Диагностика опухолей яичка не представляет больших трудностей и основана на пальпации и пункционной биопсии. Уточняющая диагностика направлена на выявление метастазов и включает в себя прямую лимфографию и лимфосканирование, экскреторную урографию, венокаваграфию, УЗИ и компьютерную томографию, а также томографию средостения. Если после тщательного обследования сомнения не разрешены, показана открытая биопсия на операционном столе.

Типичная семинома

В сыворотке крови повышаются уровни плацентарной щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы. Индикатором того, что в состав семиномы входят элементы синцитиотрофобласта, служит повышение в крови пациентов хорионического гонадотропина. Повышение уровня альфа-фетопротеина исключает «чистоту» семиномы. Очень важным в прогностическом отношении является повышение сывороточной нейрон-специфической энолазы, что бывает всегда при метастазировании семиномы.

Макроскопическое исследование. Семинома представляет собой солидную опухоль в виде одного или нескольких, четко отграниченных от ткани яичка узлов, дольчатых и несколько выпуклых на разрезе. Цвет опухоли — бело-серый. Кровоизлияния и некрозы не типичны и встречаются только в крупных опухолях. В среднем опухоль достигает 5 см, реже бывает до 10 см.

Микроскопическое исследование. Семинома состоит из крупных (15—25 мкм), мономорфных, полигональной или округлой формы клеток с четкими контурами клеточной мембраны. В клетках центрально расположено округлой или овальной формы ядро, в котором обнаруживаются одно или два выступающих, эозинофильных ядрышка. Часты фигуры митозов. Цитоплазма клеток обильная, за счет высокого содержания гликогена и липидов — светлая эозинофильная. В 10— 20% случаев обнаруживаются гигантские многоядерные клетки синцитиотрофобласта. Опухолевые клетки семиномы образуют пласты, разделенные прослойками стромы, которая нередко гиалинизирована. Строма опухоли диффузно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. Наблюдается воспалительная инфильтрация разной степени выраженности вплоть до образования лимфоидных фолликулов. Характерным для семиномы является наличие гранулематозной реакции стромы, т. е. пролиферация лимфоцитов, гистиоцитов, гигантских многоядерных клеток типа инородных тел и типа Лангганса. В некоторых случаях наблюдается фиброз стромы опухоли с кальцификацией и оссификацией. Окрашивание клеток семиномы PAS демонстрирует наличие гликогена в опухолевых клетках.

Анапластический вариант семиномы составляет 5—15% всех семином. Внешне опухоль ничем не отличается от типичной семиномы. При микроскопическом исследовании характеризуется повышенной митотической активностью (3 и более митозов в поле зрения) и ядерным полиморфизмом. Анапластический вариант семиномы отличается более агрессивным течением, хотя в этом отношении нет единого мнения.

Иммуногистохимическое исследование. При проведении иммуногистохимического исследования (ИГХ) на обнаружение PLAP регистрируется мембранозное окрашивание клеток опухоли. Клетки семиномы NSE-позитивные. При наличии в семиноме гигантских клеток синцитиотрофобласта возможна положительная ИГХ-реакция на HCG и виментин, в некоторых случаях в опухолевых клетках семиномы удается обнаружить цитоплазматическое накопление HCG, LDH и FER. AFP и цитокератины не экспрессируются семиномой, в то время как ИГХ-реакция на виментин всегда положительна.

Дифференциальную диагностику семиномы следует проводить с лимфомой (см.), эмбриональным раком (см.), опухолью желточного мешка, хориокарциномой, гранулематозным орхитом (см.), опухолью из клеток Сертоли и сперматоцитной семиномой.

При лимфоме опухолевые клетки обладают более выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом, чем опухолевые клетки семиномы, они меньше по размеру, с гиперхромными ядрами. Опухолевые клетки лимфомы инфильтрируют ткань яичка вокруг семенных канальцев. Отсутствуют пролиферация злокачественных клеток внутри канальцев, лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция стромы. При лимфоме в патологический процесс быстрее и чаще вовлекаются оболочки и придаток яичка, чем при семиноме. Проведение ИГХреакций и обнаружение PLAP и LCA (общего лейкоцитарного антигена) незаменимы при проведении дифференциальной диагностики семиномы с лимфомой.

Эмбриональный рак (см.) в отличие от семиномы чаще поражает более молодых мужчин. Опухолевые клетки эмбрионального рака и их ядра характеризуются большим полиморфизмом, более высокой митотической активностью, чем опухолевые клетки семиномы, они образуют папиллярные структуры, не свойственные семиноме. При проведении ИГХ-исследований находят, что клетки эмбрионального рака экспрессируют цитокератины и Ki-1-антиген, что не характерно для семиномы.

Сперматоцитная семинома поражает мужчин старше 50 лет и характеризуется наличием трех типов клеток. В опухоли отсутствуют лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция стромы.

При гранулематозном орхите наблюдается разрушение семенных канальцев и отсутствует ИГН. PLAP не экспрессируется в пораженном яичке.

При дифференциальной диагностике опухоли из клеток Сертоли и семиномы помогает использование ИГХ-исследования экспрессии PLAP, которая отсутствует в опухоли из клеток Сертоли.

Семинома хорошо поддается химиотерапии и чувствительна к лучевой терапии. Наиболее значимым прогностическим фактором является клиническая стадия заболевания. Пятилетняя выживаемость больных семиномой яичка составляет при I стадии болезни 99%, при II — 89%, при III — 70—85%. Размер опухоли коррелирует с возможностью рецидивирования.

Сперматоцитная семинома

Сперматоцитная семинома является редкой опухолью, она составляет 3—7% всех семином. Впервые была описана в 1946 г. Массоном. В свое время он утверждал, что типичная семинома происходит из недифференцированных герминогенных клеток, а сперматоцитная семинома развивается из более зрелых клеток, участвующих в сперматогенезе, и поэтому является наиболее дифференцированной опухолью среди герминогенных новообразований.

Как правило, сперматоцитная семинома является «чистой» опухолью, однако изредка встречается опухоль с саркоматоидной дифференцировкой. Развивается сперматоцитная семинома у мужчин старше 50 лет, протекает бессимптомно и сопровождается только увеличением размеров яичка. В 10% случаев опухоль бывает билатеральной в отличие от типичной семиномы яичка. Среди 150 имеющихся в мировой литературе наблюдений сперматоцитной семиномы только у одного больного зарегистрированы метастазы, а у 9 — саркоматоидная дифференцировка (5 из них умерли от метастазов). Эта опухоль не ассоциируется с крипторхизмом (см.) и ИГН.

Макроскопическое исследование. Размеры опухоли могут варьировать от 3 до 15 см.

На разрезе сперматоцитная семинома желтосерого цвета, мягко-эластической консистенции, отечная, с наличием кист и кровоизлияний, хорошо контурируется на фоне непораженной ткани яичка. В наблюдениях с саркоматоидной дифференцировкой опухоль имеет солидное строение, плотную консистенцию и темно-серый цвет.

Микроскопическое исследование. При сперматоцитной семиноме наблюдается диффузная пролиферация полиморфных клеток трех типов. Опухоль часто распространяется внутрь семенных канальцев. Отсутствует выраженная фиброваскулярная строма, лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция не характерны. Гигантские клетки (50—100 мкм в диаметре) имеют несколько ядер и эозинофильную цитоплазму. Ядра их со спиралевидным хроматином, напоминают хроматин сперматоцитов первого порядка в мейозе. Клетки средних размеров (10—20 мкм) содержат круглые ядра с нежно-зернистым (реже спиралевидным) хроматином и эозинофильную цитоплазму. В мелких лимфоцитоподобных клетках (6—8 мкм) визуализируется гиперхромное ядро, окруженное полоской эозинофильной цитоплазмы. Характерный рисунок хроматина в ядрах больших и промежуточных клеток отличает сперматоцитную семиному от классической семиномы. Могут встречаться многочисленные митозы. В цитоплазме клеток опухоли отсутствует гликоген.

Иммуногистохимическое исследование. Проведение ИГХ-реакций для обнаружения экспрессии в клетках сперматоцитной семиномы, PLAP, HCG, AFP и промежуточных филаментов дает отрицательные результаты. Хотя сперматоцитная семинома не похожа ни на одну из герминогенных опухолей яичка, ее иногда следует дифференцировать с высокодифференцированной саркомой, например с фибросаркомой или рабдомиосаркомой или с низкодифференцированной саркомой. В отличие от классической семиномы, злокачественной лимфомы и эмбрионального рака для сперматоцитной семиномы характерны три типа клеток, отсутствие гликогена в цитоплазме клеток при проведении PAS-окрашивания, отсутствие экспрессии PLAP и позднее развитие (после 50 лет).

Наличие саркоматоидной дифференцировки в сперматоцитной семиноме делает ее высокоагрессивной. Этот тип сперматоцитной семиномы резистентен к химиотерапии. При сперматоцитной семиноме показана радикальная орхиэктомия, необязательно с ретроперитонеальной лимфаденэктомией.

Классификация TNM

Т — первичная опухоль. Классифицируется только после орхиэктомии. До операции применяется символ Тх.

Послеоперационная классификация (постгистологическая) учитывает степень инвазии (рТ):

• pTis — внутритубулярная карцинома (преинвазивный рак);
• рТ1 — опухоль ограничена телом яичка, включая сеть;
• рТ2 — опухоль распространяется на белочную оболочку или придаток;
• рТ3 — опухоль распространяется на семенной канатик;
• рТ4 — опухоль распространяется на мошонку;
• рТх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

N — регионарные лимфатические узлы:

• N0 — нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;
• N1 — метастазы в одном лимфатическом узле до 2 см в наибольшем измерении;
• N2 — метастазы в одном или нескольких лимфоузлах размером до 5 см в наибольшем измерении;
• N3 — метастазы в лимфатических узлах размером более 5 см в наибольшем измерении.

М — отдаленные метастазы:

• M0 — нет признаков отдаленных метастазов;
• М1 — наличие отдаленных метастазов;
• Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

Лечение

Лечение опухолей яичка должно быть основано на детальном клиническом обследовании и тщательном гистологическом изучении срезов удаленного препарата. Учитывая различные гистологические варианты опухолей яичка, адекватная терапия вырабатывается строго индивидуально.

Первый этап лечения всех операбельных опухолей — хирургический (в объеме орхифуникулэктомии).

При злокачественных опухолях яичка (семинома, рак) производят расширенную операцию — орхэктомию с удалением забрюшинных лимфатических узлов.

Операцию производят в два этапа: I этап — удаление яичка, II этап — удаление забрюшинных лимфатических узлов.

Дальнейшее успешное лечение зависит от гистологического варианта опухоли. Так, при семиномах, наиболее чувствительных к химиолучевому лечению, операция Шевассю—Грегуара не показана. Достаточно либо лучевого воздействия на пахово-подвздошные лимфатические узлы, либо адъювантных курсов химиотерапии каждые 3—4 месяца в течение 2 лет.

Тропными препаратами являются сарколизин по 50 мг внутрь (или внутривенно) один раз в неделю до суммарной дозы 200—250 мг или циклофосфан по 400 мг внутривенно (или внутримышечно) через день до суммарной дозы 6—8 г. При несеминомых опухолях указанная химиотерапия малоэффективна.

У больных с несеминомными герминогенными опухолями без отдаленных метастазов после орхифуникулэктомии должна производиться забрюшинная лимфаденэктомия от уровня ворот почек до подвздошных сосудов (операция Шевассю—Грегуара), Во II— IV стадии семиномных опухолей яичка проводится химиолучевое лечение. При одиночных метастазах предпочтение отдается лучевой терапии, при множественных — химиотерапии. В случае выраженного эффекта от лечения, но при наличии остаточной забрюшинной опухоли целесообразно произвести хирургическое ее удаление, а в послеоперационном периоде продолжить химиотерапию.

При малой эффективности сарколизина и циклофосфана необходимо применять комбинацию нескольких препаратов, в частности винбластина, блеомицина, цисплатина.

Лечение семином зависит от стадии процесса.

1. стадия — наличие опухоли только в яичке. На этой стадии болезни важнейшее значение имеет не только отсутствие клинических данных о наличии метастазов, но и нормализация уровня ХГ после выполнения ОФЭ. Стандартной тактикой на этой стадии заболевания считается проведение профилактической лучевой терапии на паховые лимфоузлы со стороны поражения и забрюшинные лимфоузлы в суммарной дозе 30 г. Дополнительное облучение медиастинальных лимфоузлов и надключичной области не улучшает отдаленные результаты лечения и не используется в настоящее время. При проведении профилактической лучевой терапии прогрессирование заболевания наблюдается у 5% больных, которым необходимо проведение комбинированной химиотерапии с включением препаратов платины.
2. стадия — наличие метастазов в забрюшинных лимфоузлах. В этом случае тактика лечения зависит от размеров метастазов. При наличии метастазов менее 5 см в наибольшем измерении предпочтительнее проведение лучевой терапии на пахово-подвздошные лимфоузлы со стороны опухоли яичка и забрюшинное пространство до суммарной очаговой дозы 36—40 г. После проведения такого лечения частота рецидивов составляет около 5%, а 5-летняя выживаемость — 90—97%. При метастазах более 5 см (стадия IIС) эффективность лучевой терапии значительно снижается и частота рецидивов составляет 15—25%. Таким больным предпочтительнее назначение химиотерапии, более детальное описание которой приводится ниже.
3. стадия — наличие метастазов в лимфоузлах выше диафрагмы и (или) в висцеральных органах. При таком распространении болезни, как и при наличии массивных метастазов только в забрюшинных лимфоузлах (стадия IIС), целесообразно проведение индукционной химиотерапии. Наиболее эффективными режимами для лечения семиномы являются комбинации ЕР и BEP. На этапе индукции проводят не менее 4 курсов лечения каждые 3 недели. Частота полных регрессий при этом составляет 70—85%. У части больных, особенно с наличием крупных метастазов более 10 см, наблюдаются остаточные опухолевые массы. Хирургическое удаление их показало, что только у 10—15% пациентов остаточная опухоль содержит жизнеспособные клетки семиномы, в остальных случаях выявляются лишь фиброзно-некротические ткани как следствие проведенной химиотерапии, которые в дальнейшем подвергаются рассасыванию. В связи с этим в настоящее время при достижении частичной регрессии после проведенной индукционной химиотерапии считается целесообразным наблюдение больного, а лучевую терапию на зоны оставшихся проявлений болезни проводят только в случае увеличения их размеров и (или) появления маркеров. Срок наблюдения больных семиномой должен составлять не менее 5 лет, так как при этом заболевании в 5—10% случаев наблюдаются поздние рецидивы. Прогноз при семиномах I—II ст. после радикального лечения благоприятный (90—94% 5-летней выживаемости), несеминомные опухоли в прогностическом отношении значительно хуже (20—40% 5-летней выживаемости).