ЛИПОИДОЗЫ — Медицинский справочник

Определение

Липоидозы — большая группа наследственных аномалий липидного обмена, общей чертой которых является высокий уровень липидов в плазме крови (плазматические липоидозы) либо накопление метаболитов липидного обмена внутри клеток (внутриклеточные липоидозы). К липоидозам относят болезни обмена липопротеидов.

Этиология и патогенез

Наиболее распространенными формами липоидозов являются болезни Гоше и Ниманна—Пика, Тей—Сакса, относящиеся к так называемым «болезням накопления», клиническая дифференцировка которых крайне трудна.

Болезнь Гоше — наследственное заболевание обмена липидов, характеризующееся накоплением глюкоцереброзидов в клетках нервной и ретикулоэндотелиальной систем. В основе ее лежит снижение активности фермента глюкоцереброзидазы. Основным продуктом накопления при ней является глюкоцереброзид — нерасщепленный субстрат реакции, катализируемой кислотой бета-глюкозидазой (глюкоцереброзидазой), который накапливается в ретикулоэндотелиальных клетках. Активность кислоты бета-глюкозидазы при этой болезни снижается в разной степени в зависимости от формы — вплоть до полного отсутствия. Для наиболее тяжелой инфантильной формы болезни остаточная активность глюкоцереброзидазы составляет менее 9% от активности фермента в норме. Юношеская форма болезни характеризуется 10—17% остаточной активности глюкоцереброзидазы, а взрослая форма — даже 40% активности фермента. Существование различных форм при болезни Гоше обусловлено, по-видимому, различными мутациями в одном и том же (или сходных) генетическом локусе, контролирующем образование глюкоцереброзидазы.

Химическая структура цереброзидов, накапливающихся при болезни Гоше, отличается от нормальной: до 70—90% углеводных компонентов приходится на долю глюкозы, тогда как в норме преобладает галактоза. Имеются указания на то, что при болезни Гоше изменен и качественный состав жирных кислот, входящих в структуру цереброзидов. Болезнь Ниманна—Пика характеризуется наследственным нарушением обмена сфингофосфолипидов, при котором происходит накопление фосфолипида сфингомиелина в мозге, печени, ретикулоэндотелиальной системе. Первичным биохимическим дефектом при болезни Ниманна—Пика является утрата активности энзима сфингомиелиназы. При этом в состав сфингомиелина включаются жирные кислоты, в норме отсутствующие, что приводит к нарушению процессов распада и избыточному накоплению сфингомиелина в клетках.

При генетически обусловленном дефекте сфингомиелиназы в ретикуломакрофагальной системе и головном мозге, а также в мезенхимальных и эпителиальных элементах многих органов накапливается большое количество сфингомиелина. В костном мозге появляются многоядерные макрофаги — клетки Пика.

Болезнь Тей—Сакса (амавротическая идиотия) — врожденное заболевание. В его основе лежит накопление липидов в центральной нервной системе. Развивается распад глиозных клеток в центральной нервной системе.

Ганглиозидозы — это большая группа заболеваний, среди которых наиболее часто диагностируется болезнь Тей—Сакса (GM2-ганглиозидот, тип 1). В мозге больных этой болезнью накапливаются значительные количества GM2-ганглиозида в отсутствие гексозаминидазы А, для которой GM2-ганглиозид является субстратом. При так называемом нулевом варианте болезни Тей—Сакса — болезни Санзгоффа (GM2-ганглиозидозе 2-го типа) в тканях больных отсутствуют активности гексозаминидаз А и В. Кроме болезни Санзгоффа, различают юношеский 2-ганглиозидоз 3-го типа, или болезнь Фернгеймера—Зайтельбергера, характеризующийся уменьшением активности гексозаминидазы А, и инфантильный (детский) GM2-ганглиозидоз, вариант АВ, при котором активность гексозаминидаз А и В не изменяется, но отсутствует специфический термолабильный фактор, необходимый для расщепления GM2-ганглиозида гексозаминидазой А. Этот тип GM2-ганглиозидоза может быть выявлен только в том случае, если в качестве субстрата используется природный GM2-ганглиозид, так как на расщепление синтетического субстрата специфический белковый фактор влияние не оказывает.

К частичным ганглиозидозам, связанным с нарушением распада GM1-ганглиозида, относятся генерализованный GM1-ганглиозидоз, или болезнь Нормана—Ландгенга (отсутствуют бета-галактозидазы А, В и С), и юношеский GM1-ганглизидоз, или болезнь Дерри (значительно снижена активность В и С форм бета-галактозидазы).

GM3-ганглиозидоз связан не с накоплением нерасщепившихся ганглиозидов (т. е. с генетически обусловленным блоком их катаболизма (разрушения), а с нарушением их биосинтеза.

Накопление в печени и мозге больных этой болезнью 3-ганглиозида происходит в результате отсутствия специфической 8-ацетилгалактозамитилтрансферазы, катализирующей превращение GM3-ганглиозида в GM2-ганглиозид.

Болезнь Фабри — единственная патология среди гликолипидозов, при которой генетический дефект определенно связан с Х-хромосомой; она обусловлена дефицитом активности церамидтриксозид-альфа-галактозидазы А. При болезни Фабри в тканях больных, а также в их лейкоцитах и фибробластах накапливается большое количество церамидтригесозида, который выводится с мочой. При болезни Краббе (глобоидноклеточная лейкодистрофия) и семейной метахроматической лейкодистрофии Гринфилда—Шольца, в основе которых лежит генетически детерминированный дефект бета-галактозидазы (церамидгалактозидазы) и цереброзидсульфатазы (арилсульфатазы А), продуктом накопления является церамидгалактозид (галактоцереброзид). При болезни Краббе в нервных клетках, в нервных волокнах, а также в сетчатке глаз, канальцах почек и лейкоцитах накапливаются цереброзидсульфатиды (при семейной метахроматической лейкодистрофии).

Плазматический липоидоз (гипергликемия эссенциальная, гепатоспленомегалический липоидоз) — группа наследственных ферментопатий, характеризующихся нарушениями жирового обмена.

Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется накоплением в плазме крови нейтральных жиров. Различают 5 типов гиперлипидемий (табл. 13):

• тип I характеризуется гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией;
• тип IIА — гипер-бета-липопротеидемией, гиперхолестеринемией при незначительной гипертриглицеридемии;
• тип IIВ — высокой гипер-бета-липопротеидемией и гипертриглицеридемией;
• тип III — гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией;
• тип IV — гипер-пребета-протеидемией и гипертриглицеридемией;
• тип V — смешанный, проявляется гиперхиломикронемией, гиперглицеридемией, гипер-пребета-липопротеидемией и гиперхолестеринемией.

Таблица 13. Генетические варианты первичных гиперлипопротеинемий

Тривиальное название	Тип	Причина
Семейная гиперхиломикронемия	I или V	Дефицит липопротеинлипазы или апоС-2
Семейная гиперхолестеринемия: гомозиготная или гетерозиготная	IIА	Дефицит липопротеинов низкой плотности рецепторов (апоВ, Е-рецепторов)
Семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апоВ-100	IIА	Нарушение катаболизма липопротеинов низкой плотности, дефект апоВ (мутация 3900)
Семейная комбинированная гиперлипидемия	IIА, IIБ или IV	Повышенный синтез апоВ-100
Полигенная гиперхолестеринемия	IIА	Неизвестен
Семейная дис-бета-липопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия)	III	Гомозиготный тип Е-2—Е-3. Усиленное образование липопротеинов очень низкой плотности. Нарушение катаболизма ремнантных частиц
Семейная гипертриглицеридемия	IV	Усиленное образование и замедленный клиренс триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности
Семейная гиперлипопротеидемия		Усиленное образование липопротеинов
Семейная гипер-альфа-липопротеинемия		Повышенный уровень липопротеинов высокой плотности. Усиленное образование апоА-1. Дефицит эфиров холестерина, замедленный катаболизм липопротеинов высокой плотности

Плазматический липоидоз (дислипопротеинемия) может быть первичным, наследственным (моногенным и полигенным) заболеванием и обусловленным факторами внешней среды; вторичным, связанным с соматическими и другими заболеваниями.

• I  тип гиперлипопротеинемии: гиперхиломикронемия (семейная гиперхиломикронемия, индуцированная жирами липемия) — результат нарушения лизиса хиломикронов, связанного с аутосомно-рецессивным дефицитом липопротеинлипазы в капиллярах жировой ткани, а следовательно, и в плазме крови. В качестве вторичного этот тип гиперлипопротеинемии может наблюдаться при гипотиреозе (см.), панкреатите (см.), алкоголизме (см.), диабетическом ацидозе (см.) (табл. 15).
• II тип: гипер-бета-липопротеинемия (семейная гиперхолестеринемия, множественная бугорчатая ксантома). Выделяют семейные гиперхолестеринемии, обусловленные дефицитом липопротеинов низкой плотности — рецепторов (апоВ, Е-рецепторов) или структурным дефицитом белка апоВ-100. Известно более 300 мутаций в гене апоВ, Е-рецептора, включая делеции в различных его участках, контролирующих синтез и созревание белка рецептора. Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу наследования.
• Вторичная форма гиперлипопротеинемии IIА может быть вызвана избытком жиров (холестерина) в питании, гипотиреозом (см.), заболеваниями печени, нефротическим синдромом, гиперкальциемией, порфирией. Гиперлипопротеинемия IIВ в качестве вторичной формы может сопровождать сахарный диабет, заболевания печени (табл. 14).
• III тип: дис-бета-липопротеинемия (синонимы: ремнантная гиперлипидемия, семейная гиперхолестеринемия, флотирующая гиперлипопротеинемия, индуцированная углеводами гиперлипемия) вызывается за-
• медленным метаболизмом липопротеинов очень низкой плотности, что связано с появлением в их составе дефектной изоформы белка апоЕ, а именно апоЕ2, которая слабо взаимодействует с апоВ, Е- и апоЕ-рецепторами.
• IV тип: гипер-пребета-липопротеинемия (синонимы: семейная гипертриглицеридемия, семейная эссенциальная гиперлипидемия, индуцированная углеводами липемия). Причиной ее развития предположительно считается повышенное образование липопротеинов очень низкой плотности в печени, замедленный их катаболизм или то и другое, вместе взятое. Отличается гиперинсулинизмом. Нередко сочетается с диабетом. Как вторичная форма сопровождает гликогенозы, подагру (см.), алкоголизм (см.), гипофункцию гипофиза (см.), сахарный диабет (см.), нарушения переваривания липидов.
• V тип: гиперхиломикронемия и гипер-пребета-липопротеинемия — комбинированная липемия, вызванная жирами и углеводами. Часто сочетается с сахарным диабетом.

Клиническая картина

Болезнь Гоше

Выделяют 3 типа этого заболевания:

• тип I — хроническая форма;
• тип II — инфантильная (злокачественная) форма;
• тип III — ювенильная форма.

Основными признаками болезни Гоше являются:

• гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки);
• склонность к развитию геморрагического синдрома (кровоизлияния в кожу, носовые и кишечные кровотечения);
• отставание в физическом развитии;
• изменения костной системы при рентгенологическом исследовании (остеопороз, истончение кортикального слоя; дистрофия вплоть до кахексии).

Болезнь Гоше может проявляться в различном возрасте, причем инфантильная форма заболевания развивается уже в первые месяцы жизни, хронический тип отмечается у детей более старшего возраста.

Кроме того при болезни Гоше проявляется неврологическая симптоматика (гипертония мышц, судороги, тризм) при инфантильном типе, своеобразная коричневая окраска кистей, лица; анемия; хроническая дыхательная недостаточность, интермиттирующий цианоз (синюшность), кашель.

Для хронической формы не характерны нарушения со стороны нервной системы, течение болезни длительное, нередки ремиссии. Основными симптомами при этом являются увеличение селезенки, умеренное увеличение печени.

Детская (или инфантильная) форма заболевания характеризуется быстрым и злокачественным течением. В период новорожденности симптомов болезни не обнаруживается, однако уже в первые месяцы жизни обнаруживается задержка физического и нервнопсихического развития. Поражение нервной системы рассматривается как острое нейропатическое заболевание.

Ювенильная форма болезни Гоше по тяжести и особенностям течения занимает промежуточное положение между 1-м и 2-м вариантами.

Болезнь Ниманна—Пика

Выделяют следующие варианты этого заболевания: типичная (классическая) форма — вариант А; атипичные формы — вариант В, С, D.

Основными симптомами заболевания являются: рвота, гипотрофия, увеличение печени и селезенки, увеличение размеров живота, задержка психического и двигательного развития, лимфаденопатия, поражение нервной системы (спастические парезы, гипотония мышц, гипорефлексия), слепота, глухота, снижение иммунологической реактивности, анемия, тромбоцитопения, повышение уровня холестерина в крови, остеопороз, остеомаляция, асцит, бронхопневмония, пигментация кожи (коричневый оттенок), гепатит с переходом в цирроз печени, отставание в нервнопсихическом развитии.

Вариант А характеризуется классической клинической картиной и злокачественным течением. При этом доминирует тяжелое поражение нервной системы.

Вариант В протекает без вовлечения в процесс центральной нервной системы.

Для варианта С типично более благоприятное течение с поздним проявлением неврологических симптомов.

Вариант Д протекает атипично, с подострым гепатитом, переходящим в цирроз печени.

Болезнь Тей—Сакса

Развивается прогрессирующее снижение зрения и деградация интеллекта. Могут быть различные неврологические симптомы. На глазном дне обнаруживается характерное вишнево-красное пятно. Возникает атрофия зрительного нерва. Болезнь заканчивается летальным исходом.

Таблица 14. Клинические и сопутствующие синдромы плазматического липоидоза

Тип дислипопротеинемии	Синдромы
I	Липемическая ретинопатия. Приступы абдоминальной колики. Увеличение печени и селезенки
IIА	Ишемическая болезнь сердца, ранняя дистрофия роговицы, снижение толерантности к глюкозе
IIБ	Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, рано (до 30 лет), диабет, ксантоматоз
III	Ожирение, ишемическая болезнь сердца, дистрофия роговицы, атеросклероз сосудов нижних конечностей, диабет
IV	Увеличение печени и селезенки, диабет, панкреатит, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических сосудов, развивается медленно
V	Атеросклероз мезентериальных сосудов, увеличение печени и селезенки, диабет, ожирение, ишемическая болезнь сердца (редко)

Таблица 15. Типы дислипопротеинемий

Типы	ХС ЛПНП (бета-ХС)	ХС ЛПВП (альфа-ХС)	ТГ	«Флотирующие» бета-ЛП	ХМ
Нормолипидемия	≤ 5,05	≤ 1,95	≤ 2,25	–	–
IIA	> 5,05	≤ 1,95	≤ 2,25	–	–
IIБ	> 5,05	≤ 1,95	> 2,25	–	–
III	< 5,05 увеличен общий ХС	≤ 1,95	> 2,25	+	+
IV	≤ 5,05	≤ 1,95	> 2,25	–	–
V	≤ 5,05	≤ 1,95	> 4,5	–	+
Гипо-альфа	≤ 5,05	< 0,95	≤ 2,25	–	–
Гипер-альфа	≤ 5,05	>1,95	≤ 2,25	–	–
Гипо-бета	< 2,58	≤ 1,95	≤ 2,25	–	–
Гипер-альфа + гипобета	< 2,58	> 1,95	≤ 2,25	–	–

Примечание: ХС ЛПНП (бета-ХС) — холестерин липопротеидов низкой плотности (бета-холестерин), ммоль/л; ХС ЛПВП (альфа-ХС) — холестерин липопротеидов высокой плотности (альфа-холестерин), ммоль/л; ТГ — триглицериды, ммоль/л; Бета-ЛП — бета-липопротеиды; ХМ — хиломикроны; «+» или «–» — наличие или отсутствие «флотирующих» бета-липопротеидов или хиломикронов в плазме крови.

Плазматический липоидоз

Основными признаками при всех типах является гиперлипидемия (увеличение липидов в крови). На коже часто появляются ксантомы. Печень и селезенка нередко увеличены. Гиперхиломикронемия встречается крайне редко, проявляется в детском возрасте коликами в верхнем отделе живота, панкреатитом, гепатоспленомегалией, которая обусловлена усиленным захватом хиломикронов из кровотока клетками ретикулоэндотелиальной системы в печени и селезенке. Причиной абдоминальных болей у пациентов со спленомегалией является инфаркт селезенки.

Гиперпротеинемия IIА проявляется ранним атеросклерозом (коронаросклерозом, инфарктом миокарда), ксантоматозом, коагулопатией. Семейная дис-бета-липопротеинемия проявляется ранним атеросклерозом многих артерий, в том числе сосудов нижних конечностей, ожирением, сахарным диабетом, ксантоматозом.

Гипер-пребета-гипопротеинемия встречается часто, проявляется ранним атеросклерозом, снижением толерантности к глюкозе, гиперурикемией.

Эруктивные ксантомы образуются при содержании триглицеридов в крови более 17,0 ммоль/л, они легко рассасываются при нормализации уровня триглицеридов. При еще большем повышении триглицеридов в крови могут появиться признаки панкреатита. Нередко гиперлипемия сочетается с диабетом.

В отличие от I типа V тип редко выявляется в детском возрасте. Наблюдаются эруктивные ксантомы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия и симптомы периферической нейропатии.

Осложнения

При болезнях Гоше и Ниманна—Пика основными осложнениями являются: дистрофия, геморрагический синдром, спонтанные переломы и деформации скелета, слепота, глухота, легочно-сердечная недостаточность.

Прогноз при болезни Ниманна—Пика неблагоприятный, при болезни Гоше может определяться возрастом ребенка к началу заболевания: чем меньше возраст, тем тяжелее прогноз.

Основными критериями тяжести при этих заболеваниях являются: выраженность нервно-психических нарушений (от задержки развития до идиотии), выраженность неврологических нарушений; характер проявления гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); степень выраженности гипотрофии; степень вовлечения в патологический процесс других органов и систем.

Диагностика и дифдиагностика

Болезнь Гоше

Диагноз устанавливается по обнаружению специфических клеток Гоше в образце ткани селезенки или в костном мозге.

Дифференцируют болезнь Гоше с такими заболеваниями, как болезнь Ниманна—Пика, лимфогранулематоз, цирроз печени, сепсис, туберкулез и др.

Болезнь Ниманна—Пика

При генетически обусловленном дефекте сфингомиелиназы в ретикуломакрофагальной системе и головном мозге, а также в мезенхимальных и эпителиальных элементах многих органов накапливается большое количество сфингомиелина. В костном мозге появляются многоядерные макрофаги — клетки Пика.

Плазматический липоидоз (дислипопротеинемия)

Основным критерием фенотипирования типов дислипопротеинемии является содержание липидов и липопротеидов в плазме крови.

Лечение и профилактика

При болезни Гоше назначают комплекс поливитаминов, липокаина, метионина, препаратов кальция, железа курсами по 1 месяцу, противосудорожные средства — длительно.

К препаратам выбора относят гормонотерапию (преднизолон в дозе до 2 мг на 1 кг массы тела в сутки), проводимую по прерывистой схеме, общей длительностью 3—4 месяца, с дополнительным назначением препаратов калия (оротат калия, панангин).

При выраженных явлениях гиперспленизма — спленэктомия. Проводится симптоматическая терапия при неврологических расстройствах, поражении других органов и систем.

Проводятся диетотерапия с ограничением животного жира, общеукрепляющие мероприятия, массаж, гимнастика. Больной находится на диспансерном наблюдении. Профилактика связана с лечением сопутствующих заболеваний.

При болезнях Ниманна—Пика, Тей—Сакса эффективных методов лечения пока тоже нет.

Проводят симптоматическую терапию, как и при болезни Гоше.

При плазматическом липоидозе в основе лечения находится диетотерапия с ограничением животных и заменой их растительными жирами, богатыми полиненасыщенными жирными кислотами. А при 3-м и 4-м типах заболеваний диета с ограничением и углеводов. Показаны: лечебная физкультура, препараты, снижающие содержание холестерина в крови (мисклерон, полиспонин, менетол и др.).

Профилактические меры направлены на профилактику ишемической болезни сердца, атеросклероза, инфаркта миокарда (см.).